Файкомпа таб. п/о 4мг №28

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой - 1 табл.:

• активное вещество: перампанел (в пересчете на безводное вещество) - 2/4/6/8/10/12 мг;
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 78,5/157/151/149/147/145 мг; гипролоза низкозамещенная; повидон; МКЦ; магния стеарат;
• оболочка пленочная: гипромеллоза 2910; тальк; макрогол 8000; титана диоксид; краситель железа оксид желтый (для дозировок 2/10 мг); краситель железа оксид красный (для дозировок 2/4/6/8 мг); краситель железа оксид черный (для дозировки 8 мг); индигокармин (для дозировок 10/12 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг, 4 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг.

Дозировка 2 мг: по 7 табл. в блистере из ПВХ/фольги алюминиевой. По 1 бл. помещают в картонную пачку.

Дозировки 4, 6, 8, 10, 12 мг: по 14 табл. в блистере из ПВХ/фольги алюминиевой. По 2 бл. помещают в картонную пачку.

Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг: оранжевые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 275» на одной стороне и «2» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг: красно-оранжевые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 277» на одной стороне и «4» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 6 мг: розовые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 294» на одной стороне и «6» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 8 мг: серо-розовые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 295» на одной стороне и «8» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: серо-зеленые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 296» на одной стороне и «10» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12 мг: голубые круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 297» на одной стороне и «12» на другой стороне.

Фармакологическое действие

Противоэпилептическое.

Фармакокинетика

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.

Всасывание. При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект первого прохождения через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, Cmax перампанела в плазме снижается, а Tmax увеличивается на 2 ч.

Распределение. Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также P-gp и BCRP.

Метаболизм. Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.

Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека, первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3А4. Однако метаболизм перампанела до конца не изучен, другие его пути не исключены.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Выведение. После приема радиоактивно меченого перампанела здоровыми пожилыми добровольцами 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% — в кале. Выделенная радиоактивная метка представляла собой главным образом смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы средний T1/2 перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3А4, T1/2 перампанела составлял 25 ч.

Линейность/нелинейность. У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и B по шкале Чайлд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) — при умеренной степени. T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени — до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 ч против 139 ч.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и Cl креатинина 39–160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и клиренсом креатинина отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, в ходе плацебо-контролируемых исследований зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным Cl креатинина отмечено не было.

Половая принадлежность. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, в ходе плацебо-контролируемых исследований клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч).

Пожилой возраст (≥65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг, и пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел до 8 мг/сут, не было обнаружено существенное влияние возраста на клиренс перампанела.

Дети. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.

Исследования лекарственного взаимодействия

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме ЛС. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на CYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печеночных ферментов и УДФ-ГТ.

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме ЛС. В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин), перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на CYP2В6 (в концентрации 30 мкмоль/л), CYP3А4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов и УДФ-ГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.

Фармакодинамика

Механизм действия

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.

Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.

В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с АМРА-рецептором, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов.

В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. Перампанел значительно увеличивал латентный период на АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа in vivo.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам 2 анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 нед после прекращения приема перампанела.

Влияние на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимание и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут, отмечено не было.

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.

Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимание и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические параметры сердца. Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QTc и не оказывал какое-либо дозозависимое или клинически значимое влияние на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы. Эффективность препарата Файкомпа® при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемыми другими (от 1 до комбинации из 3) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более 5 приступов, период без приступов не должен был превышать 25 дней. Во всех трех исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность заболевания 21,06 года. От 85,3 до 89,1% пациентов принимали 2 или 3 ПЭП с или без сопутствующей стимуляции блуждающего нерва.

В первых 2 исследованиях препарат Файкомпа® в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.

Во всех 3 исследованиях после 6-недельного базового периода, проводившегося до рандомизации и необходимого для установления базовой частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы и получали подобранные до рандомизированных значений дозы. Во время периода подбора дозы во всех трех исследованиях лечение начиналось с дозы 2 мг/сут, которая увеличивалась еженедельно на 2 мг/сут до достижения целевой дозы. Пациенты с непереносимыми побочными эффектами могли оставаться на той же дозе или их доза снижалась до ранее хорошо переносимой дозы.

Во всех 3 исследованиях за периодом подбора дозы следовал поддерживающий период, который длился 13 нед и в течение которого пациенты должны были получать постоянную дозу препарата Файкомпа®.

Согласно объединенным результатам трех исследований, доля 50% ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% — для дозы 4 мг, 35% — для 8 мг и 35% — для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для доз от 4 до 12 мг/сут при однократном приеме.

Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг/сут в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.

Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг/сут препарата Файкомпа® и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг дополнительное повышение эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов не наблюдалось. Повышение эффективности препарата Файкомпа® в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.

Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на 2-й нед после достижения суточной дозы 4 мг.

97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования, были набраны для участия в открытом продленном исследовании, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10,05 мг.

В этих 3 базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимало участие 143 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.

Первично генерализованные тонико-клонические приступы. Эффективность препарата Файкомпа® в качестве дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических приступов у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. В исследование включались пациенты, принимавшие стабильные дозы от 1 до 3 ПЭП и имевшие по крайней мере 3 первично генерализованных тонико-клонических приступа на протяжении 8-недельного базового периода. Подбор дозы до целевого значения 8 мг/сут или до наивысшей переносимой дозы проходил на протяжении 4 нед. Поддерживающий период составлял 13 нед на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 нед. Исследуемый препарат принимался 1 раз в сутки. Доля 50% ответа при первично генерализованных тонико-клонических приступах составила 64,2% в группе перампанела и 39,5% в группе плацебо. Снижение медианы частоты первично генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней составило 76,47% в группе перампанела и 38,38% в группе плацебо. Расчетное различие эффективности лечения в группе перампанела и плацебо составило 30,81%, что указывает на значительное улучшение в снижении частоты развития первично генерализованных тонико-клонических приступов в группе перампанела по сравнению с группой плацебо.

Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81,4%) в течение 6 нед были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4–8 мг (73,7% пациентов) либо более 8–12 мг (16,7% пациентов) в течение не менее 1 года.

В исследовании участвовали 22 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были сходными с результатами, полученными во взрослой популяции.

Показания к применению

В составе дополнительной терапии:

• лечение парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов;
• лечение первично генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше.

Противопоказания к применению

• гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелая почечная или печеночная недостаточность;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• беременность;
• период лактации;
• дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).

Применение при беременности и детям

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Файкомпа® рекомендуется только в случае крайней необходимости.

Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (

В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием препарата Файкомпа® в период грудного вскармливания.

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияние на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Побочные действия

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 мес и 703 — более 12 мес.

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами 68 пациентов принимали перампанел в течение 6 мес и 36 пациентов — на протяжении более 12 мес.

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований.

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов с парциальными приступами из контролируемых исследований III фазы, отмечались в 1,7; 4,2 и 13,7% случаев у пациентов, получавших перампанел соответственно в дозах 4, 8 и 12 мг/сут, и в 1,4% — у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (с частотой более 1% и чаще, чем в группе плацебо).

В контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими приступами нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследования, отмечались у 4,9% пациентов в группе перампанела и у 1,2% в группе плацебо. Нежелательной реакцией, наиболее часто приводившей к выходу из исследования, было головокружение (с частотой более 2% и чаще, чем в группе плацебо).

Ниже перечислены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Со стороны питания и обмена веществ: Часто - Снижение аппетита, повышение аппетита.

Нарушения психики: Часто - Агрессия, гнев, беспокойство, спутанность сознания; Нечасто - Суицидальное мышление, попытка суицида.

Со стороны нервной системы: Очень часто - Головокружение, сонливость; Часто - Атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, повышенная раздражительность.

Со стороны органа зрения: Часто - Диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: Часто - Центральное головокружение.

Со стороны ЖКТ: Часто - Тошнота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: Часто - Боль в спине.

Общие нарушения: Часто - Нарушение походки, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: Часто - Повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: Часто - Падения.

Подростки. На основании данных клинических исследований у 196 подростков, можно ожидать, что частота, характер и выраженность нежелательных реакций у подростков те же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.

Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в описании.